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強化血糖コントロールによる2型糖尿病患者と全死亡 [糖尿病]

強化血糖コントロールによる2型糖尿病患者の全死亡減少見られず
2型糖尿病患者の強化血糖コントロールに全死亡率を低下させる効果は認められないとするメタ解析結果が,デンマークのグループによりBMJの11月24日号に発表された。

同グループは,2010年までに報告された2型糖尿病患者の強化血糖コントロールと通常血糖コントロールのランダム化比較試験を対象にメタ解析を行い,全死亡,心血管死,非致死的心筋梗塞(MI),細小血管障害,重度低血糖を比較した。

解析対象は14試験で,2万8,614例(強化コントロール群1万5,269例,通常コントロール群1万3,345例)が含まれた。その結果,通常コントロール群と比較した強化コントロール群の相対リスク(RR)は全死亡が1.02,心血管死が1.11でともに有意差は認められなかった。
メタ解析より精度が高い遂次解析では,全死亡の10%を超えるRR低下は否定され,心血管死に関してはデータが不十分であった。

メタ解析では非致死的MI,細小血管障害全体と網膜症のRR低下が示されたが,遂次解析ではいずれも有意な低下ではなかった。腎症では有意なRR低下は見られなかった。

一方,強化コントロールによる重度低血糖のリスク上昇は明らかで(RR 2.39),遂次解析ではRRの30%上昇が認められた。

Hemmingsen B, et al. BMJ 2011; 343: d6898.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/22115901

出典 Medical Tribune 2011.12.22
版権 メディカル・トリビューン社



水摂取量と血糖 [糖尿病]

毎日の水摂取量が少ないと高血糖になりやすい
毎日の水の摂取量が少ないと高血糖になりやすいと,フランスのグループがDiabetes Careの12月号に発表した。

水の摂取量は抗利尿ホルモンのバゾプレシンの分泌に影響を与える。
最近の研究で,バゾプレシンの代替指標である血中コペプチン値と糖尿病リスクとの独立した関係が示唆されている。

同グループは,空腹時血糖値正常の中年男女3,615例を9年間追跡。毎日の水の摂取量により3群に分類し,空腹時血糖値110mg/dL以上または糖尿病治療中と定義した高血糖発症のオッズ比(OR)を算出した。

追跡中の高血糖発症は565例だった。交絡因子補正後,毎日の水の摂取量が0.5L未満の群を参照群(OR 1.00)とすると,0.5〜1.0L群と1.0Lを超える群のORはそれぞれ0.68,0.79で,日常的に水の摂取量が少ないことは高血糖の危険因子であると考えられた。

Roussel R, et al. Diabetes Care 2011; 34: 2551-2554.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/21994426

出典 Medical Tribune 2011.12.8
版権 メディカル・トリビューン社

成人糖尿病患者の加齢症状 [糖尿病]

成人糖尿病患者で早い加齢症状の出現
退役軍人局アナーバー保健医療システム研究員でミシガン大学と老年学研究所(いずれもアナーバー)のChristine T. Cigolle助教授らは「50歳代の糖尿病患者では,糖尿病でない同年代の人より“加齢症状(geriatric conditions)”がはるかに早くから出現する」との研究結果をJournal of General Internal Medicine(2011; 26: 272-279)に発表した。

中年時から症状の進行観察を
Cigolle助教授らは今回,ミシガン大学による長期の全国的健康聞き取り調査の「Health and Retirement Study」を基に,2004年時点で51歳以上だった1万8,908例のデータを分析。
各年齢層別に加齢症状を比較した。

その結果,51~79歳の成人糖尿病患者では,非糖尿病成人患者に比べて,認知障害,失禁,転倒,めまい,視力障害,聴力障害,疼痛などの加齢症状が早期から出現することが分かった。
特に中年期の糖尿病患者ではその差は顕著に見られた。
ただし,年齢を追うごとにその差は縮小した。

同助教授は,今回の研究結果について「中年の糖尿病患者で,これらの加齢症状が増加し始めることが示された。糖尿病は複数の臓器に影響を与えるため,加齢に関連するさまざまな問題に大きくかかわっている可能性がある」と述べている。

さらに「糖尿病の成人患者では,従来考えられていたより早い段階から加齢症状に注意すべきである。加齢症状の有無は患者の病的状態や機能を大きく左右する。早期発見により,より有効な治療を行うことができ,進行抑制にもつながる」と結論している。

出典  MT Pro 2011.9.22
版権 メディカル・トリビューン社

DPP-4阻害薬初の配合剤が本日発売 [糖尿病]

ピオグリタゾンとの配合,武田薬品工業
武田薬品工業は本日(9月20日),DPP-4阻害薬アログリプチン(商品名ネシーナ)とチアゾリジン薬ピオグリタゾン(同アクトス)の配合錠である2型糖尿病治療薬「リオベル配合錠」を発売した。
日本では糖尿病治療薬としては3番目の合剤で,DPP-4阻害薬の合剤としては初となる。

膀胱がんリスクへの対応はピオグリタゾンに準じる
リオベル配合錠は,1錠当たりアログリプチン25mg・ピオグリタゾン15mgを含有する「リオベル配合錠LD」と,同25mg・同30mgを含有する「リオベル配合錠HD」の2種類で,いずれも1日1回の経口投与。
添付文書は,ピオグリタゾンによる膀胱がんの発生リスクに関する「使用上の注意」に合わせたものとなる。
日本で販売される糖尿病治療薬の配合剤としては,メタクト(一般名ピオグリタゾン+メトホルミン),ソニアス(同ピオグリタゾン+グリメピリド)に次いで3剤目,DPP4阻害薬では初となる。

ただし,同薬は,2型糖尿病治療の第一選択薬として用いることはできない。
                                 (木下 愛美)
出典  MT Pro 2011.9.20
版権 メディカル・トリビューン社


C-ペプチド [糖尿病]

■C-ペプチドは分子量3,617でインスリンの前駆物質であるプロインスリンの構成成分である。
一般的に生体に対する生物学的活性はないと考えられている。
■膵β細胞内でインスリン部分とC-ペプチド部分(アミノ酸31個)に分離されて血中に放出される。
又,インスリンに比べ代謝が遅く一部は腎臓で代謝され尿中に排泄される。
■血中半減期は11分。
血中C-ペプチド測定の意義は,ほぼ血中IRI値の場合と同じであるが,インスリン投与時,あるいは,インスリン抗体が存在する場合の膵β細胞のインスリン分泌能評価に有用である。
インスリン投与やインスリン抗体または,プロインスリンの干渉を受けずに測定できる。
<参考>
C-ペプチド(CPR)
http://www.srl.info/srlinfo/kensa_ref_CD/KENSA/SRL0008.htm

Cペプチド(CPR)検査でわかること
http://dm.medimag.jp/column/27_2.html

2型糖尿病患者のうつ [糖尿病]

2型糖尿病患者のうつは総死亡率を増加させる予測因子――ACCORD血圧試験のサブ解析
うつは、2型糖尿病患者において総死亡率増加の独立した予測因子であり、大血管系のイベントの発症を増加させる可能性もあることが、ACCORD血圧試験のサブ解析で明らかになった。
6月24日から米サンディエゴで開催されている米国糖尿病学会(ADA2011)で、Health Partners(米国ミネソタ州ミネアポリス)のO' Connor Patrick J氏らが発表した。

対象者は、ACCORD血圧試験の対象者7583人のうち、健康関連のQOL(HQOL)に関する解析を行った2053人。
うつ状態を調べる9項目の質問からなるPHQ-9による評価を、登録時、1年後、3年後、4年後に行った。

評価のスコアにより、うつ状態は、(1)PHQ>10、(2)Major Depression(スコア2以上の症状が5つ。
そのうちの1つは気分の落ち込み、または楽しさの喪失)、(3)Minor Depression(スコア2以上の症状が3~4つ、 そのうちの1つは気分の落ち込み、または楽しさの喪失)の3つに分類した。


解析の結果、補正後の総死亡率は、PHQ>10(HR=1.84、95%信頼区間:1.17-2.89)と、Major Depression(HR=2.24、95%信頼区間:1.24-4.06)のいずれにおいても有意に増加した(いずれもp<0.008)。

Major Depressionにおいては、ACCORD血圧試験の大血管系の評価項目(心臓血管死、致命的ではない心臓発作や脳卒中、うっ血性心不全)も、統計的に有意な関連を示すには至らなかったが増加の傾向が認められた(HR=1.42、95%信頼区間:0.99-2.04、p<0.055)。

O' Connor Patrick J氏は、「うつは、2型糖尿病患者において総死亡の有力な予測因子であることが分かった。
患者のうつを見逃さずに、適切な管理を行うことはとても重要だろう」と話した。

(日経メディカル別冊編集)

出典  NM online 2011.6.28
版権 日経BP社



DPP-4阻害薬をどう使う? [糖尿病]

■インクレチン関連薬の一つであるジペプチジルペプチダーゼ4(DPP-4)阻害薬は、国内では2009年12月以降発売が相次ぎ、現在3種が販売されている(表1)。
既存の経口糖尿病薬による血糖コントロールが十分でない場合の新たな選択肢として注目されているが、スルホニル尿素(SU)薬との併用については低血糖の発現への注意が喚起されている点など、処方には注意が必要だ。

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表1 日本で販売されているDPP-4阻害薬 「糖尿病治療ガイド2010」(日本糖尿病学会編)より改編引用
*1 通常、成人には1日1回50mgを経口投与。100mgを上限。中等度以上の腎機能障害患者では1日1回25mgから投与開始
*2 通常、成人には50mgを1日2回朝夕経口投与。状態に応じて50mgを1日1回朝投与
*3 通常、成人には25mgを1日1回経口投与。中等度腎機能障害患者では12.5mg、高度腎機能障害および末期腎不全患者では6.25mgに減量

DPP-4阻害薬の作用機序
DPP-4阻害薬は、消化管から分泌されるホルモンである「インクレチン」の生理作用を応用している。インクレチンは、栄養素の摂取に伴って消化管から血中に放出され、膵臓からのインスリン分泌を促す消化管ホルモンの総称である。
小腸上部のK細胞から分泌される「グルコース依存性インスリン分泌刺激ホルモン」(GIP)と、小腸下部のL細胞から分泌される「グルカゴン様ペプチド-1」(GLP-1)の2つが、インクレチンとして働くことが確認されている。
GIPとGLP-1はいずれも、膵臓のβ細胞からのインスリン分泌を促す。
特徴的なのは、その作用が「血糖依存性」であることだ。
簡単にいえば、血糖値が低いときにはほとんど作用せず、血糖値が上がったときだけインスリン分泌を高める。

■ただし、GLP-1は生体内において、分泌から数分で活性を失ってしまうため、そのままでは医薬品としては使えない。
そこで開発されたのが、GLP-1の失活を抑え、活性型GLP-1の血中濃度を高めるインクレチン作用増強薬と、GLP-1と類似の構造を持つが失活しにくいインクレチン類似薬(アナログ)である。
DPP-4阻害薬は前者に位置づけられ、インクレチン分解酵素DPP-4を選択的に阻害する。
同じくインクレチン関連薬として注目を集めているGLP-1受容体作動薬は後者である。
ともに血糖値が高いときだけインスリン分泌を促進するというインクレチン独特の作用を持つため、単独では低血糖を極めて起こしにくいとされる。

■GLP-1やGIPは、膵β細胞に対する作用だけでなく、表2に示すようにさまざまな生理作用を有している。
中でもGLP-1のグルカゴン分泌抑制作用は、インスリン分泌促進作用とともに糖尿病の代謝異常の是正に重要であると考えられている。
ラットなどでは、膵β細胞のアポトーシスの抑制や増殖促進作用などが示されており、臨床的にも膵β細胞の機能や細胞数の保持への有用性が期待されている。
膵β細胞への作用のほか、胃の排泄抑制作用、中枢神経での食欲抑制作用、心筋に対する保護作用など、多彩な膵外作用も注目されている。

DPP-4阻害薬の種類と併用可能な糖尿病薬
■現在日本で保険適用されているDPP-4阻害薬は、シタグリプチン(商品名グラクティブ、ジャヌビア)、ビルダグリプチン(商品名エクア)、アログリプチン(商品名ネシーナ)の3種類である。

■これらのDPP-4阻害薬を2型糖尿病患者に使用した場合のHbA1cの低下は約1%であり、投与開始前のHbA1cが高いほど効果が大きいことが知られている。
また、繰り返しになるが、DPP-4阻害薬によるインスリン分泌促進作用は血糖依存性であり、単独投与では低血糖がほとんど起こらないことも臨床上重要なポイントである。

■シタグリプチンは発売から1年以上が経過し、2011年1月からは長期処方が可能となっている。
当初懸念された副作用である急性膵炎は、シタグリプチン発売後1年間で約50万例に処方されたうち7例と、極めてまれである。

DPP-4阻害薬の適応は、食事療法・運動療法によっても血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者。
今後は、HbA1c 8%程度までの2型糖尿病において、DPP-4阻害薬は薬物療法の第1選択薬となる可能性があると考えられている。

■ただし、現時点では、DPP-4阻害薬の種類によって、併用が認められている経口糖尿病薬は異なるので注意が必要だ。
併用が認められている経口糖尿病薬は、シタグリプチンではSU薬、ビグアナイド薬、チアゾリジン薬。
ビルダグリプチンではSU薬。
アログリプチンではαグルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジン薬、SU薬、ビグアナイド薬となっている。
なお、併用可能薬が限られる薬剤についても、併用可能薬は今後増えるとみられる。

SU薬併用時の低血糖に十分な注意を
■DPP-4阻害薬は血糖依存性のインスリン分泌促進作用を示すことから単独処方では低血糖はほとんど見られない。
しかし、SU薬を併用する場合は十分な注意が必要となる。

■実際、シタグリプチン発売当初、SU薬と併用した場合の意識障害に陥るような重篤な低血糖が相次いで報告され、2010年4月、「インクレチン(GLP-1受容体作動薬とDPP-4阻害薬)の適正使用に関する委員会」による勧告が出された。

DPP-4阻害薬に関連する部分(11年2月時点)を以下に抜粋引用。


*重篤な低血糖を起こすケースには以下の特徴を認めた。
1)高齢者
2)軽度腎機能低下
3)SU薬の高用量内服
4)SU薬ベースで他剤併用
5)シタグリプチン内服追加後早期に低血糖が出現

<Recommendation>
1)高齢者や軽度腎機能低下者にSU薬の使用は極めて慎重でなければならない。
投与して効果が少ない場合、SU薬は安易に増量しない。

2)高齢者・腎機能低下(軽度障害を含む)・心不全の患者には、現行ではビグアナイド薬の投与は禁忌である。
(但し、5月10日より発売になったメトグルコに関しては、高齢者や軽度腎機能障害患者には慎重投与となっている。この場合も2週間処方を厳守し、副作用の発現などに十分注意すること)

3) SU薬ベースで治療中の患者でシタグリプチン・ビルダグリプチン・アログリプチンを追加投与する場合、SU薬は減量が望ましい。SU薬・ビグアナイド薬の併用にシタグリプチン・アログリプチンを追加投与する場合は一層の注意を要する(ビルダグリプチンは、SU薬以外との併用は認められていない)。
特に高齢者(65歳以上)、軽度腎機能低下者(Cr 1.0mg/dl以上)、あるいは両者が併存する場合、シタグリプチン・ビルダグリプチン・アログリプチン追加の際にSU薬の減量を必須とする。
グリメピリド(アマリール)2mg/日を超えて使用している患者は2mg/日以下に減じる。
グリベンクラミド(オイグルコン、ダオニール)1.25mg/日を超えて使用している患者は1.25㎎/日以下に減じる。グリクラジド(グリミクロン)40㎎/日を超えて使用している患者は40mg/日以下に減じる。
シタグリプチン・ビルダグリプチン併用後、血糖コントロールが不十分な場合は、必要に応じてSU薬を増量し、低血糖の発現がみられればSU薬をさらに減量する。
もともとSU薬が上記の量以下で治療されていて、血糖コントロールが不十分な場合はそのまま投与のうえシタグリプチン・ビルダグリプチン・アログリプチンを併用し、血糖の改善がみられれば、必要に応じてSU薬を減量する。

5)SU薬を使用する場合には、常に低血糖を起こす可能性があることを念頭に置き、患者にも低血糖の教育など注意喚起が必要である。

6)上記の点を考慮するとSU薬をベースとした治療にシタグリプチン・ビルダグリプチン・アログリプチンを併用する際、SU薬の投与量について判断し難い場合、あるいはSU薬とシタグリプチン・アログリプチンを含む3剤以上の併用療法を行おうとする場合は専門医へのコンサルトを強く推奨する。



2010年4月の勧告以降も、「インクレチンの適正使用に関する委員会」により、インクレチン関連薬の適正使用に関する注意事項(http://www.nittokyo.or.jp/kinkyu_incretin110223m.html)が適宜追加されている。

(船橋市立医療センター代謝・岩岡 秀明 内科部長)
出典  NM online 2011.4.20
版権 日経BP社

ピオグリタゾンによりIGTからの2型糖尿病発症が有意に減少 [糖尿病]

ピオグリタゾンにより耐糖能異常(impaired glucose tolerance;IGT)から2型糖尿病を発症するリスクが有意に低下することを示す試験結果が,米国の共同研究グループによりNew England Journal of Medicineの3月24日号に発表された。

IGTは,心血管疾患および2型糖尿病への進行と関係する。
同グループは,IGTからの2型糖尿病発症予防におけるピオグリタゾンの有効性を検討した。

対象は成人IGT 602例。ピオグリタゾン群またはプラセボ群にランダムに割り付け,中央値で2.4年間追跡した。
空腹時血糖値の測定を年4回,経口ブドウ糖負荷試験を年1回実施した。

その結果,2型糖尿病の年間発症率はプラセボ群の7.6%に対し,ピオグリタゾン群では2.1%と72%のリスク低下が認められた(ハザード比 0.28,P<0.001)。
耐糖能が正常化した割合はピオグリタゾン群が48%,プラセボ群が28%であった(P<0.001)。

ピオグリタゾン群はプラセボ群と比べ空腹時血糖値の低下(11.7mg/dL対8.1mg/dL),2時間後血糖値の低下(30.5mg/dL対 15.6mg/dL),HbA1c値の低下(−0.04%対+0.20%)がいずれも有意に大きかった(P<0.001)。
また,ピオグリタゾン群はプラセボ群と比べ拡張期血圧の低下,頸動脈内膜中膜複合体厚の減少,HDLコレステロール値の上昇がいずれも有意に大きかった。

一方,ピオグリタゾン群では体重の増加が大きく(3.9kg対0.77kg,P<0.001),浮腫の発現も多かった(12.9%対6.4%,P=0.007)。

出典 Medical Tribune 2011.4.7
版権 メディカル・トリビューン社

原文
Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance.
N Engl J Med. 2011 Mar 24;364(12):1104-15.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/21428766

耐糖能異常患者におけるピオグリタゾンの2型糖尿病予防効果: ACT NOW試験 [糖尿病]

ACT NOW試験より、耐糖能異常患者において、ピオグリタゾンはプラセボと比較し、耐糖能異常から2型糖尿病に転じるリスクを有意に低下させたことが、アメリカ、Texas Diabetes InstituteのRalph A. DeFronzo氏らにより、3月24日号のThe New England Journal of Medicine誌で報告された。

ACT NOW試験では、耐糖能異常の602人を登録し、ピオグリタゾン群、又はプラセボ群に無作為に割り付け、ピオグリタゾンによる2型糖尿病への進行リスク低下を検証した。

平均2.4年の追跡で、2型糖尿病の発症率は、ピオグリタゾン群で年率2.1%、プラセボ群で7.6%であった(p<0.001)。
ピオグリタゾン群はプラセボ群と比較し、正常耐糖能への転換率は高く(48% vs 28%: p<0.001)、空腹時血糖値(11.7mg/dL vs 8.1mg/dL: p<0.001)と2時間血糖値(30.5mg/dL vs 15.6mg/dL: p<0.001)を低下させ、HbA1cも有意に低下させた(0.04%ポイントの低下 vs 0.20%ポイントの増加: p<0.001)。
また、ピオグリタゾン群ではDBPの低下率が高く(2.0mmHg vs 0mmHg: p=0.03)、頸動脈内膜中膜厚の割合が低下し(p=0.047)、HDL-Cが増加した(7.35mg/dL vs 4.5mg/dL: p=0.008)。体重の増加(3.9kg vs 0.77kg: p<0.001)、及び浮腫の頻度(12.9% vs 6.4%: p=0.007)はピオグリタゾン群で高かった。

DeFronzo氏らは、「耐糖能異常を有する患者において、プラセボと比較し、ピオグリタゾンは、耐糖能異常から2型糖尿病に転換するリスクを72%低下させるが、体重、及び浮腫を増加させた」と、まとめている。
DeFronzo R, et al. N Engl J Med. 2011; 364: 1104-1115
出典
https://www.tcross.co.jp/details.php?category=medical&no=1138&id=1
(要パスワード)


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